מאמר מחקרי – מחקר של דר כרם אבו דעאבס

יתר לחץ דם (ל״ד)

• יתר לחץ דם (ל״ד) מוגדר כמצב שבו ממוצע לחץ הדם הוא מעל 130 סיסטולי, או מעל 80 דיאסטולי בשתי בדיקות במסגרת אשפוז חוץ (outpatient).
• 15-20% מהחולים יחוו לחץ דם גבוה בזמן השהייה במרפאה, ויהיה להם ולחץ דם תקין בבית (תסמונת החלוק הלבן).
• ב־ 85-90% מהמקרים הסיבה לא ידועה (ראשוני, אידיופטי, מהותי), אבל קיימים סיפורי רקע משפחתי, כלכלה עשירת מלח, ומרכיבים סביבתיים הקשורים בפתוגיניזה ואטיולוגיה!

פגיעה מערכתית משנית ללחץ דם גבוה:

• לבבית:

• סיבת המוות בחולי יתר ל״ד היא לבבית.
• יתר ל״ד גורם למחלת עורקים פריפרית, להפרעות קצב (פרפור עליות), הרחבת עליות, אי ספיקת לב, מחלת לב איסכמית ו -LVH (ללא קשר ליתר ל״ד, אנשים עם LVH בסיכון מוגבר לחלות בשבץ מוחי, אי ספיקת לב, מחלת לב, ומוות פתאומי).
• מומלץ לחפש אחרי LVH דרך אק״ג או אקו לב בחולים עם יתר ל״ד.

• מוח:

• מעלה סיכון לשבץ מוחי, במיוחד אצל אנשים מעל גיל 65.
• איזון ל״ד מקטין את הסיכוי לשבץ מוחי (המורגי ואיסכמי).
• יתר ל״ד משפיע גם על המצב הקוגניטיבי אצל אנשים זקנים (ירידה קוגניטיבית אצל חולים זקנים עם יתר ל״ד).

• כליות:

• מעלה סיכון לפגיעה כלייתית ואי ספיקת כליות סופנית.
• יותר קשור ביתר ל"ד סיסטולי מאשר דיאסטולי, ובעיקר אצל אנשים בעלי עור שחור יותר מאשר בעלי עור לבן. 

• עורקים פריפריים (PAD):

• טרשת עורקים, מחלת עורקים פריפרית, מחלות קרדיו-וסקולריות. 

• עיניים:

• פגיעה עינית.

* מומלץ להשלים פונדוסקופיה לחולים עם יתר ל״ד.

בירור שיש לעשות לאחר אבחנה של יתר ל״ד

לחפש עוד גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים כדי לאזן אותם (סוכר מסוכרר, סכרת, לפידוגרם, תסמונת מטבולית, השמנת יתר). אם ישנו חשד גבוה ל‏־OSA אצל חולה (שמן, נוחר בלילות, עייף ביום, סובך מכאבי ראש), יש להשלים מעבדת שינה, כי OSA בפני עצמה יכולה לגרום ליתר ל״ד (מעל 50% מחולי OSA סובלים מיתר ל״ד). הטיפול הוא CPAP אשר יאזן את לחץ הדם ואת תסמיני OSA.

• חיפוש פגיעה באיברי מטרה:

• (אקו לב ואק״ג כדי לחפש אחרי LVH, כי LVH בפני עצמו, וללא קשר ליתר ל״ד, מעלה סיכון לתחלואה קרדיו-וסקולרית).
• איסוף שתן לחלבון ומיקרואלבומין וחישוב GFR (הראשון שמופיע, במידה ויש פגיעה כלייתית מיתר ל״ד).
• בדיקת שתן לכללי לחיפוש אחרי המטוריה מאחר וההחלטה לטיפול בו היא טובה. למשל, כמו מעקבי האנזים ACE או ARBs עם תועלת הגנתית כלייתית אצל חולים אלו, ובעיקר אצל סוכרתיים עם מיקרואלבומינוריה.
• בדיקת עיניים, פונדוסקופיה לחיפוש אחרי פגיעה עינית.
• דופלקס עורקי צוואר: לחיפוש אחרי סטינוזיס או טרשת עורקים.
• חישוב ABI במחשבה על מחלה עורקית פריפרית.
• הערכה קוגניטיבית (יתר ל״ד יכול לגרום ירידה קוגניטיבית אצל חולים זקנים).
• הדמיה מוחית אצל אנשים אשר עברו שבץ מוחי (איסכמי או הימורגי).

• חיפוש אחרי סיבות ליתר ל״ד שניוני (מהוות 10-15% מהסיבות ליתר ל״ד):

• הסיבות הכי שכיחות (היפראלדוסטירוניזם ראשוני, היצרות עורקי כליות על רקע טרשת עורקים, דום נשימה בשינה, מחלת כליות כרונית).
• הסיבות הכי פחות שכיחות (פאיוכרומיציטומה, דיספלאזיה פיברומוסקולארית, קוארקיטאציה של האאורטה, קושינג, היפר-פאראתירוידיזם). 

תרופות המעלות ל״ד:

גלולות, סטרואידים, NSAID, ציקלוספורין, אריטרופויטינין, קוקאין, אמפיטאמין, ליקוריץ׳.

• לא לשכוח שאי ספיקת כליות כרונית בפני עצמה היא סיבה ליתר ל״ד, בנוסף למחלות כלייתיות אחרות כגון: תסמונת נפרוטית, ADPKD (יותר מ־ 80% מהחולים עם CKD סובלים מיתר לחץ דם).
• יחס אלדוסטרון לרנין בדם (במחשבה על תסמונת היפר-אלדוסטרוניזם, במיוחד עם היפוקלמיה, היפרנתרמיה, ויתר ל״ד עקשני שלא מגיב לשלוש תרופות משלוש קבוצות שונות, במידה והיחס מעל 30:1 ורמת אלדוסטירון בדם מעל 20ng\L האבחנה של mineralocorticoid secreting adenoma כמעט 90%, לאחר מכן מתקדמים עם אחד ממבחני הדיכוי הארבעה (העמסת מלח פומי, העמסת סליין בוריד, פלודרוקורטיזון או קפטופריל, ולא לשכוח לתקן היפוקלמיה ולהפסיק מעקבי ACE כחודש לפני המבחן כי הוא משפיע על היחס. לאחר האבחנה המעבדתית, מתקדמים עם הדמיה בטנית לחיפוש אחרי מקור הגידול).
• איסוף שתן לקורטיזול במחשבה על תסמונת קושינג כסיבה ליתר ל״ד.
• דופלקס עורקי כליות במחשבה על RAS קיים שני מנגנונים (טרשת עורקים אצל חולים עם גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים, והסוג השני אצל נשים לבנות צעירות משני ל FIBROMUSCULAR DYSPLASIA של כלי דם. הטיפול במידה וזה חד צדדי הוא מעקבי ACE, במידה ודו צדדי הוא אנגיופלסטיה והנחת סטנס.
• איסוף שתן לקטיכולאמינים במחשבה על פאיוכרומוציטומה (הסיבה הכי פחות שכיחה ליתר ל״ד שניוני, אחראית על 0.05% מהסיבות). לא לשכוח שפיוכרומוציטומה יכול גם לגרום לתת ל״ד במקרים מסוימים (אחוז קטן).
• תפקודי בלוטת התריס ( גם היפרתיראודזים עם היפותירידוזים יכול לגרום ליתר ל״ד (במיוחד דיאסטולי).
• הפרשה אקטובית של רנין היא סיבה מאוד נדירה של יתר ל״ד שניוני.
• קואקרטציה של האורטה היא הסיבה הקונגניטלית הכי שכיחה הגורמת להבדל בין ל״ד בין גפיים עליונות לגפיים תחתונות (גבוה בידיים נמוך ברגליים). האבחנה מתבצעת על ידי אקו דרך הוושט, והטיפול הינו ניתוחי.
• גם אקרומיגאליה יכול לגרום ליתר ל״ד.
• דיסקציה של האורטה (בסטינג אקוטי) גורמת לשינוי בלחץ דם בין שתי ידיים, מדיאסטינום מורחב, וכאב בחזה המקרין לגב.

הטיפול:

יעד לחץ דם אצל חולים הצעירים מגיל 80 הוא מתחת ל־ 80/130, ואצל אנשים מגיל 80 ומעלה הוא מתחת ל־ 90/140.

• טיפול לא תרופתי (אורח חיים):

• הגבלת כמות המלח עד 6 גרם ליום.
• כלכלת DASH עשירה בפירות, ירקות, אשלגן, סידן, מגנזיום, ודיאטה דלת שומן.
• פעילות גופנית (ממוצע של חצי שעה הליכה ביום).
• להגביל שתיית אלכוהול למטופלי השותים אלכוהול (גברים עד 2 כוסות ליום, נשים עד כוס אחת ליום).
• הורדת משקל (יעד BMI מתחת ל־ 25).
• איזון גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים.

• טיפול תרופתי:

• בחירת הטיפול תלויה בגילו של החולה ומחלות הרקע הנלוות.
• לפי מחקרים, הוכח כי אצל אנשים זקנים והאוכלוסייה השחורה באמריקה יש פחות רמות רנין בדם ומערכת ה־RAAS אצלם נמוכה, לכן הטיפול יהיה המעקב אחר ACE\ARBS או אלדקטון יהיה יעיל פחות, בניגוד לאנשים צעירים יותר שרמת הרנין אצלם היא גבוהה והם ירוויחו מטיפול זה).
• מחקר ACCOMPLISH TRIAL הוכיח כי שילוב של חוסמי סידן + מעקבי ACE יותר טובים משילוב של חסמי סידן + משתן).
• זקנים ללא מחלות לב או מחלת לב איסכמית: חסמי סידן (דיהידרופרידין) + משתן מוריד תמותה אצל זקנים.
• אנשים עם סכרת עם או בלי מיקרואבלומין בשתן – מעקבי ACE\ARBs.
• חסמי ביטא פחות מועדפים אצל זקנים, אלא אם יש מחלת לב איסכמית או אי ספיקת לב, הטיפול ישפר על הדרך גם רימודילנג של הלב ויפחית ל״ד, או אצל אנשים הסובלים מחרדה או לחוצים (יפחית חרדה ויפחית ל״ד).
• חולה שלא מגיב למעקבי ACE\ARBS+ חסמי סידן + טיאזיד: הקו לטיפול הבא הוא להוסיף אלדקטון (כקו רביעי). אצל חולים שלא מגיבים נוסיף חסמי אלפא (קדקס למשל). אצל חולים שלא מגיבים כלל נוסיף ווזו-דילאטוטירים, כמו הידראלאזין.
• הריון + ל״ד גבוה: לתת אלפא-מיטילדופה, או הידראלאזין, או חסמי סידן (דיהידרו-פרידין).
• ל״ד resistant הוא ל״ד מעל 90/140 שלא מגיב לטיפול שלוש קבוצות נגד ל״ד + משתן (אבל כנראה שהחולה לפעמים עם היענות נמוכה לטיפול).
• ל״ד Refractory הוא ל״ד מעל 90/140 שלא מגיב לטיפול שלוש קבוצות נגד ל״ד + משתן (אבל החולה כן מקפיד על הטיפול).
• אנשים צעירים יותר יגיבו לחסמי ביטא ומעקבי ACE (מאחר שרמת הרנין אצל קבוצה זו היא גבוהה).
• אנשים מעל גיל 50 יותר יגיבו למשתן + חסמי סידן (לא לשכוח שרמת הרנין אצל קבוצה זו היא פחותה).
• אנשים שחורים אמריקאים עם רמת רנין מאוד נמוכה (לכן מומלץ מעקבי ACE\ARBs במינונים גבוהים מאשר לבנים, עדיף לשלב עם משתן).
• חולים עם יתר ל״ד ואי ספיקת לב: משתנים, חסמי ביטא, מעקבי ace\ARBs, משפז הישרדות.
• מעקבי ace\ARBs תורמים ליותר הגנה קורונרית מאשר חסמי סידן (במקביל, חסמי סידן תורמים להגנה משבץ מוחי יותר מחסמי ביטא או מעקבי ace\ARBs).

• קבוצות נגד יתר ל״ד:

• ACE-i או ARBs:

יכול לשמש כמונותרפיה, או בשילוב עם משתן, חסמי סידן או חסמי אלפא. תרופות אלו מחזקות גם את האפקט של האינסולין, לכן השפעת המשתנים על רמת הסוכר אצל אנשים סוכרתיים תהיה פחותה.

לפי מחקרים, ובהשוואה לאמלודיפין, valsartan מוריד את הסיכוי לחלות בסוכרת אצל אנשים היפרטניסיבים שהם בסיכון גבוה.

• תרופות טובות לעיכוב התקדמות כשל כלייתי אצל חולים סוכרתיים ולא סוכרתיים.

תופעות לוואי: אי ספיקת כליות (פונקציונאלית), שיעול יבש (15% מהחולים), אנגיואדימה פחות מ- 1% (תחת מעקבי ace-i ). שתי התופעות עלולות לגרום להיפרקלמיה.

• חסמי אלדוסטירון:

• אלדקטון: אפשר להשתמש בו לבד או בשילוב עם טיאזיד והוא טוב לאנשים עם רנין נמוך, יתר ל״ד עמיד, היפראלדוסטירוניזם ראשוני. אלדקטון במינון נמוך מוריד אשפוזים ותמותה אצל חולים עם אי ספיקת לב (כשניתן יחד עם מעקבי ace או דיגוקסין או loop diuretic).

• תופעות לוואי: גניקומסטיה, בעיות במחזור, אין אונות (אימפוטנציה).

* תופעות לוואי אלו מופיעות פחות עם eplerenone.

• חסמי תעלות סידן:

• בשימוש לבדו או יחד עם חסמי ביטא, או עם חסמי אלפא, או עם מעקבי ACE.

• תופעות לוואי:- צומק, כאבי ראש, בצקות.

• חסמי ביטא:

• מוריד קונטראקטיליטי של הלב יחד עם תפוקת הלב (cardiac output) ואז לחץ דם.
• מנגנון אחר הוא על ידי הורדת רמות רנין.
• טוב לאנשים עם טכיקרדיה ואנשים עם אי ספקית לב (מפחית אשפוזים, תמותה, וחזרת אוטם שריר הלב).
• carvedilol and labetalol: חוסם תעלות אלפא וגם ביטא.
• אינו מועדף לטיפול בזקנים (אלא אם יש אי ספיקת לב, מחלת לב איסכמית, או חרדות).

1. חסמי תעלות אלפא:

• • בשימוש לבד או בשילוב עם קבוצות אחרות.
  • לפי מחקרים, ובהשוואה לקבוצות האחרות, חסמי אלפא אינם טובים בהורדת שיעורי תמותה ואשפוזים אצל חולים לבביים בהשוואה לתרופות אחרות אנטי-היפרטנסביות.
  • תרופות טובות גם אצל גברים עם הגדלת פרוסטטה + יתר ל״ד.

• טובים נגד pheochromocytoma.

• סימפטוליטיקה:

• תרופות העובדות על תעלות אלפא 2 מרכזי (מפעילים אותם, בתור אגוניסטים), ואז מורידות ל״ד.
• טובות לאנשים עם נוירופתיה אוטונומית.
• תופעות לוואי: אורטוסטטיזם, אינטראקציות תרופתיות, הפרעה בתפקוד המיני.

1. ואזו-דילאטוטירים ישירים:

• לא נחשב כקו ראשון.
• משמשים יחד עם חסמי ביטא או עם משתן.
• הידראלאזין:- מינון מקסימלי עד 50 מ"ג שלוש פעמים ביום. תופעות לוואי: lupus-like syndrome.
• מינוקסידיל: משתמשים בה יותר עם אנשים עם אי ספיקת כליות העמידה לכל קווי הטיפול. תופעות לוואי: היפר-טריכוזיס (hypertrichosis), תפליט פריקרדיאלי.
• ניטרופרוסיד תוך ורידי: ליתר ל״ד מליגני ולחולים עם אי ספיקת לב סיסטולית מסכנת חיים עם ל״ד גבוה.

• יעד ל״ד במצבים מיוחדים:

• דיסקציה של האורטיה: עד 100-120 סיסטולי (ודופק סביב 60).
• שבץ מוחי איסכמי: מטפלים רק כשלחץ הדם עולה על 110/220 (במידה ולא מועמד לטיפול טרומבוליטי. אם המטופל מועמד לטיפול טרומבוליטי, היעד הוא מתחת ל־110/180, כדי לשמור על פרפוזיה מוחית. ירידה מהירה רק גורמת לנזק (הרחבת האוטם).

היעד הוא להוריד ל״ד 15% בתוך 24 שעות אחרי תחילת השבץ.

• שבץ מוחי הימורגי: היעד הוא עד 140-179 סיסטולי. להוריד בזהירות כש־ MAP הוא מעל 130.

* על ידי לביטלול עם  ניטרופרוסיד (אסור ניטרופרוסיד לבד בלי חסמי ביטא), הידראלאזין או מינוקסידיל.

• emergent hypertension הוא ל״ד גבוה או שווה ל־120/180 עם פגיעה באיברי מטרה (בצקת פטמות בפונדוס, פרכוסים, אינצפלופטיה היפרטינסיבית, דימום תוך מוחי, איסכמיה מיוקרדיאלית, בצקת ריאות, אזותמיה).
• urgent hypertension הוא ל״ד גבוה או שווה ל־120/180 ללא פגיעה באיברי מטרה.
• hypertensive encephalopathy: המטרה היא להוריד MAP לא יותר מ־ 25% תוך דקות עד שעתיים, או ל״ד עד 100-110/160 על ידי IV nitroprusside, labetolol IV, nicardipine.
• adrenergic crisis יכול להיות משני לפאיוכרומוציטומה, מנת יתר של קוקאין, אמפיטאמין, גמילה מקלונידין, פגיעה אקוטית בחוט השדרה, או שילוב של מאכלים מכילים טיראמין + מעקבי MAO. הטיפול הוא פינטולאמין או ניטרופרוסיד.

• תרופות להורדת לחץ דם באופן מידי:

• IV LABETOLOL: ניתן 20 מ"ג בבולוס במשך שתי דקות (ניתן לחזור על מינון זה כל 20 דקות עד השגת ל״ד רצוי או עד מינון מקסימלי 300 מ"ג ליום). יש להימנע ממתן לביטולול במקרה של אסתמה.

• לביטולול פומי: מתחילים עם 200 מ"ג כל 12 שעות (אפשר לעלות במינון עד 800 מ"ג כל 8-12 שעות לפי הצורך- מקסימום 2.4 גרם ליום).
• captopril po במינון של 12.5 מ"ג עד 25 מ"ג.
• IV Nitroprusside: מתחילים עם 0.25-0.5 mcg\kg\min עם טיטרציה לפי הצורך כל 5 דקות עד השגת יעד ל״ד רצוי (מינון מקסימלי 10 mcg\kg\min כדי למנוע הרעה. לא לשכוח שטיפול זה יכול לגרום הרעלת ציאניד).

• תרופות נגד יתר ל״ד ומינונים:

• שילוב של שתי תרופות מהתרופות הבאות (רצוי חסמי סידן ומעקבי ACE):

1. Dihydropyridine CCB:

– Tab. Lercanidipin (vasodip) 10 mgx1/day

– Tab. Felodipine (PENEDIL) 2.5-10 mg x1/day

– Tab. Amlodipine (Norvasc, Amlow) 2.5-10 mg x1/day

1. ACE-I (with CCB or with Diuretic):

– Tab. Enalarpril (Enaladex) 10 mg x 1-2/day

– Tab. Captopril (Aceril) 12.5-25 mg x2/day (max. dose up to 50 mg x 3/day)

– Tab. Ramipril (Tritace) 1.25-2.5 mg x2/day (max. dose up to 10 mg x1/day)

* check K levels and creatinine with ACE-I inhibitors.

1. ARBs:

– Tab. Losartan (OCSAAR, LORADEX) 25-50 mg x1/day (max. daily does 100 mg/day)

– Tab. Candesartan (ATACAND, CANDOR) 8-16 mg x 1/day

1. Diuretics:

Tab. Hydrochlorothiazide (DISOTHIAZIDE) 25 mg x 1/day

1. Beta Blockers (BB) (less preferred in elderly, except in CHF or IHD or anxiety)

• Tab. Propranolol (DERALIN or PROLOL) 20-40 mg x 3/day
• Tab. Atenolol (Normiten or normalol) 25-100 mg x 1/day
• Tab. Metroprolol (LOPRESSOR or NEOBLOC) 100-200 mg x 1/day

* Avoid BB in decompensated CHF/bradycardia/asthma/AV block/Prinzmetal Angina

1. Alpha Blockers

• Tab. Doxazocin (Cadex) 1 mg x 1/day (max. dose 16 mg/day)

* May cause orthostatic hypotension

• שילוב תרופות:

דופלקס: (שילוב של אמלודיפין + ואלאסרטאן)

אקספורג׳ (שילוב של אמלודיפין + ואלסראטאן)

וזודיפ קומבו (שילוב של אינאלפריל + לירקאנידיפין)

טריטייס קומבו (ראמיפריל + הידרוכלורוטיאזיד)

קלוריל (אמילורד + הידרוכלורוטיאזיד)

אוקסר פלוס (לוסארטאן + הידרוכלורוטיאזיד)

לוטן פלוס (לוסארטאן + הידרוכלורוטיאזיד)